La Commissione Europea ( EC ) ha approvato l’associazione a dose fissa di Nivolumab e Relatlimab ( Opdualag ), per il trattamento di prima linea del melanoma avanzato ( non-resecabile o metastatico ) negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con espressione tumorale del PD-L1 inferiore a 1%.

La decisione della Commissione Europea si è basata su un'analisi esploratoria dei risultati dello studio di fase 2/3 RELATIVITY-047 nei pazienti con espressione tumorale di PD-1 minore dell'1%, che ha dimostrato che il trattamento con l’associazione a dose fissa di Nivolumab, inibitore del PD-1, e di Relatlimab, nuovo anticorpo che blocca LAG-3, ha più che raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), mediana, rispetto alla monoterapia con Nivolumab, uno standard di cura consolidato.
Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza con l’associazione rispetto alla monoterapia con Nivolumab.

L’associazione a dose fissa di Nivolumab e Relatlimab è ora la prima associazione di Nivolumab con un anticorpo anti LAG-3, Relatlimab, approvata nell'Unione Europea per il melanoma avanzato.

Nello studio RELATIVITY -047 nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 minore di 1%, la sopravvivenza libera da progressione è stata pari a 6,7 mesi nei pazienti trattati con l’associazione a dose fissa di Nivolumab e Relatlimab ( intervallo di confidenza [ IC ] 95%: 4,7 – 12,0 ); ( rapporto di rischio [ HR ] 0,68 ) rispetto a 3,0 mesi nei pazienti trattati con Nivolumab in monoterapia ( IC 95%: 2,8 – 4,5 ).
La sopravvivenza globale ( OS ) mediana nel braccio dell’associazione a dose fissa di Nivolumab e Relatlimab non è stata raggiunta [ HR 0,78 ].

Le reazioni avverse più comuni sono state: stanchezza ( 41% ), dolore muscoloscheletrico ( 32% ), eruzione cutanea ( 29% ), artralgia ( 26% ), diarrea ( 26% ), prurito ( 26% ), cefalea ( 20% ), nausea ( 19% ), tosse ( 16% ), appetito ridotto ( 16% ), ipotiroidismo ( 16% ), dolore addominale ( 14% ), vitiligine ( 13% ), piressia ( 12% ), stipsi ( 11% ), infezione delle vie urinarie ( 11% ), dispnea ( 10% ), e vomito ( 10% ).

Le reazioni avverse gravi più comuni sono state: insufficienza surrenalica ( 1,4% ), anemia ( 1,4% ), dolore dorsale ( 1,1% ), colite ( 1,1% ), diarrea ( 1,1% ), miocardite ( 1,1% ), infezione polmonare ( 1,1% ) e infezione delle vie urinarie ( 1,1% ).
L’incidenza delle reazioni avverse di grado 3-5 è stata del 43% per i pazienti trattati con l’associazione a dose fissa di Nivolumab e Relatlimab rispetto al 35% per i pazienti trattati con Nivolumab in monoterapia.

RELATIVITY-047 è uno studio globale di fase 2/3, randomizzato, in doppio cieco, per la valutazione dell’associazione a dose fissa di Nivolumab e Relatlimab rispetto a Nivolumab in monoterapia nei pazienti con melanoma metastatico o non-resecabile non-trattato in precedenza.
I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dall’espressione tumorale del PD-L1.
Lo studio ha escluso i pazienti con malattia autoimmune in fase attiva, condizioni che richiedessero un trattamento sistemico con dosi moderate o elevate di corticosteroidi o farmaci immunosoppressori, melanoma uveale e metastasi cerebrali o leptomeningee attive o non-trattate.
Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione determinata da Blinded Independent Central Review ( BICR ) secondo i criteri RECIST v1.1 nell’intera popolazione.
Endpoint secondari erano la sopravvivenza globale e il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) in tutta la popolazione.
Un totale di 714 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere la combinazione a dose fissa di Nivolumab ( 480 mg ) e Relatlimab ( 160 mg ) oppure Nivolumab ( 480 mg ) mediante infusione endovenosa ogni 4 settimane fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o revoca del consenso.

Il gene 3 di attivazione dei linfociti ( LAG-3 ) è una molecola di superficie espressa sulle cellule T effettrici e regolatorie ( Treg ) e funziona controllando risposta, attivazione e crescita delle cellule T.
Studi preclinici hanno indicato che l'inibizione della via LAG-3 può ristabilire la funzione effettrice delle cellule T depauperate e promuovere potenzialmente una risposta anti-tumorale.
Ricerche iniziali hanno dimostrato che puntare alla via LAG-3 in combinazione con altre vie immunitarie potenzialmente complementari possa rivelarsi una strategia chiave per potenziare più efficacemente l'attività immunitaria antitumorale.

Il melanoma è una forma di tumore della pelle caratterizzata da un’incontrollata crescita delle cellule che producono il pigmento ( melanociti ) localizzate nella pelle.
Il melanoma metastatico è la forma più letale della malattia e si manifesta quando il cancro si diffonde oltre la superficie della pelle agli altri organi.
L’incidenza di melanoma è aumentata costantemente negli ultimi 30 anni. Negli Stati Uniti, nel 2021 sono state stimate 106.110 nuove diagnosi di melanoma e circa 7.180 morti correlate.

Il melanoma è per la maggior parte curabile quando trattato negli stadi iniziali; tuttavia, le percentuali di sopravvivenza diminuiscono con la progressione della malattia. ( Xagena_2022 )

Fonte: BMS, 2022

Xagena_Medicina_2022